孤独症风险基因的多因子模型

这篇《Inherited and multiple de novo mutations in autism/developmental delay risk genes suggest a multifactorial model.》的研究于2018年发表于Mol Autism期刊上。

孤独症是一组神经发育障碍，其主要特征为社交障碍及重复刻板的行为和兴趣，孤独症患儿常伴有多种障碍，如智力和语言障碍。在亚洲、欧洲和北美的研究发现孤独症的患病率约为0.12%-2.64%。随着诊断标准的变化，大规模、全基因组和靶向测序分析研究大大加快了研究者探索与孤独症相关的候选基因。近年来，研究者已经将几个高危风险基因与其表型关联起来，如CHD8、ADNP、DYRK1A和POGZ，说明孤独症患者存在临床和遗传异质性。

尽管取得了一些进展，但仅有小部分遗传风险被定义，大多数突变基因的外显率仍未知，而且大多数病例的基因型-表型相关性仍不明确。早前，该研究作者报道了来自中国孤独症临床与遗传资源库的1543名孤独症患者的定向测序结果。本研究中研究者扩大了样本量，以期发掘新的孤独症风险基因。

研究方法

本研究的研究者将队列扩展到3120名孤独症患者，收集了这些儿童及其父母的外周血样本，对多个候选基因进行测序，旨在发现新的孤独症风险突变、相关表型以及潜在的致病突变。除了在中国人群中发现潜在的新型孤独症风险位点外，研究者还报道了存在多个新生突变（denovomutations,DNMs即不存在于未受影响的父母基因组中的突变，只是在受孕之前出现在精子或卵细胞中）基因的患者。此外，研究者还确定了主要与新生突变基因存在遗传的、可能的基因破坏（likelygene-disrupting,LGD）突变（包括无义突变、移码突变和剪接位点突变）的家庭。

研究结果

1.研究者验证了13个反复出现新生突变的基因，即SCN2A、CHD8、MECP2、ASXL3、DYRK1A、DSCAM、WAC、FOXP1、MED13L、CTTNBP2、ZNF292、TNRC6B和CDKL5。SCN2A基因仍是本研究中突变频率最高的基因，共有24个家庭存在SCN2A基因的新生突变。SCN2A基因的错义新生突变主要映射到离子运输域，与突触中钠离子运输功能障碍一致。CHD8是第二大常见的突变基因。

2.研究者利用两种统计模型来评估187个基因的新生突变情况，发现了在早前研究中未得到报道的ZNF292基因，该基因在本研究中经过两种统计模型验证，被确认为新的孤独症风险基因。此外，该研究还发现了一个新的存在反复LGD新生突变的基因RALGAPB以及在早前研究中得到报道的基因CTNNBP2。

3.对于携带孤独症风险基因新生突变的患者，研究者将其与表型进行关联，发现存在SCN2A、MECP2、FOXP1、ADNP和ASXL3基因新生突变的患者存在显著的智力障碍、发育迟缓和其他合并症，如行为问题，与早前的基因型-表型相关性分析一致。由于小头畸形和大头畸形早已被认为是孤独症的并发症，研究者还评估了患者的头围与风险基因的关联，发现除CHD8外，存在WDFY3、KMT5B和GIGYF2基因LGD突变的患者头围明显增大。相反，存在DYRK1A、CDKL5和MED13L基因LGD突变的患者头围减小，与以往的报道一致。

4.研究者确定了存在LGD新生突变基因的家庭，发现两个患者携带两个基因的LGD新生突变，而且每个新生突变都显著过量。研究者利用外显子数据集验证了疾病状态与基因新生突变数量间的关系，发现男性患者和女性患者患孤独症均与新生突变基因数量存在显著相关，且女性基因新生突变的数量高于男性，与“女性保护模型“一致，即女性患者需要增加更多的突变才能达到孤独症的诊断标准。最后，研究者测试基因新生突变数量与孤独症表型严重程度以及癫痫发作的关联，发现基因新生突变数量与孤独症严重程度及癫痫发作呈现显著正相关。

5.研究者也在已知的孤独症基因中发现了40个LGD突变，其中有12个也存在新生突变。为了评估携带致病性LGD突变的父母与子代孤独症表型的关联，研究者联系了携带遗传性CHD8和KMT5BLGD突变的家庭开展临床再评估，发现携带CHD8LGD突变的父母表现出轻微的孤独症症状，其子代表现出严重的认知障碍。

研究结论

本研究发现了新的孤独症风险基因、突变和基因型-表型关系。在主要与新生突变相关的候选基因中，发现了潜在的新发突变ZNF292，以及RALGAPB和CTNNBP2。同时发现携带两个或更多孤独症风险基因的患者表现出更严重的孤独症表型。该结果为孤独症风险基因的多因子模型提供了进一步的支持。

参考文献

Guo H, Wang T, Wu H, Long M, Coe BP, Li H et al. Inherited and multiple de novo mutations in autism/developmental delay risk genes suggest a multifactorial model. Molecular autism 2018; 9: 64.