科学家对ASD患者的痛觉异常的机制进行深入探究

自2013年美国精神病学会（APA）在精神疾病诊断统计手册第五版（DSM-5）中，对自闭症谱系障碍诊断标准做出了修订，明确列出“对疼痛及温度不敏感”是ASD的病症特点之一以来，许多科学家对ASD患者的痛觉异常的机制进行深入探究。

研究已经成功地鉴定了Mecp2，Gabrb3，Fmr1和Shank3等基因，与经典型和非经典型ASD 相关。ASD的遗传力在80%。ASD和脆性X综合征儿童的感觉异常的研究中，研究人员发现，与正常发育的儿童相比，脆性X综合征或ASD的儿童表现出更高的触觉敏感性。

01Gabrb3基因

人类GABAA受体亚基B3(Gabrb3)基因中的突变是ASD的已知病因，具有这些突变的个体对触觉刺激表现出超敏性。Gabrb3杂合子雄性小鼠表现出与ASD相关的表型，包括对热刺激和机械刺激的超敏反应、感觉运动障碍和社会行为缺陷。伤害性神经元中Gabrb3的选择性丢失导致对机械痛和热痛的超敏反应，但对冷痛的敏感性没有明显改变。

所有周围体感神经元中Gabrb3的选择性丧失会引起有毛皮肤的过度反应和后爪无毛皮肤机械性超敏反应。电生理实验确定，周围感觉神经元中Gabrb3的缺失会导致GABAA受体介导的对脊髓输入的突触前抑制显着降低，突触前抑制的这种缺陷导致感觉信息向中枢神经系统的流动增加，最终导致体感反应过度。

02Mecp2基因

缺乏Mecp2拷贝的小鼠也表现出与ASD 为受损，ASD和Rett综合征相关的表型，包括社交行为受损，超声发声异常，刻板行为和感觉统合缺陷。Mecp2突变的小鼠和大鼠表现出与患者观察结果一致的体感变化，包括无毛和多毛皮肤的机械超敏反应，以及对有害的冷刺激的反应性增加但热敏感性降低， DRG神经元中Mecp2的特异性丧失都会导致机械性超敏反应。在Mecp2敲除的大鼠全身性系统地重置Mecp2实验中，发现ASD相关的表型得到明显地改善；但仅在脑内重置Mecp2，对ASD的表型改善却不是很明显。在Mecp2基因敲除小鼠中还观察到了神经支配下颌和面部肌肉的三叉神经兴奋性，这与钠和钾通道功能的改变有关。

03Shank3基因

Shank3是一种位于兴奋性谷氨酸能突触的突触支架蛋白，在2％的ASD病例中发现Shank3突变。在22q13缺失综合征（Phelan-McDermid综合征）的患者中也观察到Shank3基因的遗传缺失，患者通常表现出对轻触刺激和触觉的增强敏感性，但对某些疼痛刺激的反应率降低。Shank3功能的研究主要集中在大脑兴奋性谷氨酸能突触的突触后密度表达上，但Shank3也表达在周围躯体感觉神经元的突触前末端，包括脊髓背角的伤害感受器神经元和LTMRs。伤害性神经元中Shank3的缺失导致TRPV1表达减少，从而削弱了疼痛信号传导，而LTMRs中的Shank3突变导致HCN通道功能缺陷，最终增加了该神经元群的兴奋性。

04Fmr1基因

Fmr1与Shank3突变小鼠相似，Fmr1突变小鼠表现出许多脆性X综合征和与ASD相关的表型，包括降低的热痛敏感性和自伤行为，还增加了光触敏感性。 Fmr1 mRNA在所有外周体感神经元中表达，由Fmr1基因产生的蛋白质产物FMRP，位于伤害感受器神经元的轴突以及脊髓背角内的神经元。足底注射一种受外周限制的mGluR1/5激动剂(RS)-3,5-二羟基苯甘氨酸(DHPG)通过使TRPV1对DRG神经元的外周终末敏化作用，使野生型小鼠中产生热痛觉过敏。在Fmr1基因敲除小鼠中给予DHPG未能产生热痛觉过敏表型刺激缺乏，这可能导致这些动物的疼痛敏感性改变，并可能出现自伤行为。

05Cntnap2基因

Cntnap2基因发生纯合、功能缺失突变的人该基因编码接触相关蛋白样2 (CASPR2) ，除体感异常，疼痛超敏反应迟缓和周围神经元兴奋外，还表现出发育迟缓和许多核心ASD功能神经元过度兴奋性。敲除Cntnap2的小鼠对Von Frey纤维对后爪的机械刺激均表现出过度反应，并且对辣椒素或福尔马林的足底注射的伤害防御反应增强，由于钾通道Kv1.2膜表达的丧失和兴奋性的提高Cntnap2基因敲除小鼠的DRG神经元对机械和化学刺激均反应过度，外周限制性的CASPR2自身抗体注射入野生型小鼠中会导致 CASPR2和Kv1通道表达降低，但不会导致炎症或DRG神经损伤，用外周限制性CASPR2自身抗体治疗的小鼠表现出机械超敏性。

综上，感觉反应异常现在被认为是ASD的一个诊断特征。外周体感神经元功能失调，在一系列ASD的遗传模型中，包括Mecp2、Gabrb3、Shank3、Cntnap2和Fmr1突变小鼠以及ASD的环境模型中参与了行为表型的形成。

这些发现，以及症状和非症状性ASD的人类外周感觉神经元功能受损的证据表明，靶向外周感觉神经元可能为治疗干预提供了机会。未来的研究对于理解外周感觉神经元功能改变最终影响大脑功能和复杂行为发展的机制是必要的。此外，确定外周感觉神经元功能障碍是否有助于其他感觉回路的改变，如视觉或听觉，将是非常有意义的。

总之，这些发现支持神经建构主义模型，其中改变外周感觉神经元功能的遗传和/或环境干扰影响大脑发育并导致与ASD相关的行为改变。

以上是来自2020哈佛医学院分子生物学和遗传学系Lauren等人团队发表在NEUROSCIENCE的题为《PeripheralSomatosensoryNeuron Dysfunction:Emerging Roles in Autism Spectrum Disorders》的文章。