《Cell Reports》期刊发表高功能自闭症基因致病机理的研究

11月2日，《Cell Reports》期刊在线发表了题为《SENP1在压后皮层调控自闭症核心症状》的研究论文。

这项研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心仇子龙研究组与上海交通大学附属新华医院李斐团队、上海交通大学基础医学院程金科团队合作完成。

以往，人们对高功能自闭症是否存在自闭症核心症状所特有的遗传基因和神经环路缺乏研究。在一项针对超过700个自闭症核心家系的全外显子组二代测序项目中，仇子龙研究团队发现一个发育商较高、不具有智力发育迟滞的自闭症患儿。该患儿仅在Sentrin特异性肽酶1（SENP1）基因上携带一个杂合新发突变，该突变导致患儿SENP1基因半倍剂量不足。SENP1的基因突变引发自闭症的分子机制尚未被研究报道。

研究团队结合多种动物行为学实验发现，Senp1杂合小鼠具有社交记忆障碍和重复刻板行为的自闭症核心症状，但不具有认知障碍和空间记忆障碍等症状。利用脑片免疫荧光染色和膜片钳电生理记录等技术，研究团队发现Senp1杂合小鼠在压后皮层（RSA）特异性出现GABA能中间神经元数量增多、锥体神经元抑制性突触增多、兴奋性突触减少等表型。这表明RSA脑区对于自闭症核心症状具有潜在重要影响。此外，SENP1通过去苏木化酶活性介导脆性X智力低下蛋白（FMRP）去苏木化，从而调控FMRP在突触后的表达量，进而影响兴奋性和抑制性突触形成。

研究团队发现，在RSA脑区回补SENP1蛋白或者FMRP蛋白能有效改善Senp1杂合小鼠自闭症核心症状。这项研究首次报道了SENP1作为全新自闭症风险基因在RSA脑区调控自闭症核心症状的分子机制，为进一步干预和改善自闭症核心症状提供了全新思路。